Akexander Esswein begann seine Karriere in der Jugend beim TSV Neuleiningen, VfR Frankenthal und Waldhof Mannheim, ehe er 2002 zu den Junioren des 1. FC Kaiserslautern wechselte.

Sein Profidebüt feierte Esswein 2007 bei Kaiserslautern in der 2. Bundesliga, doch schon ein Jahr später zog es ihn zum VfL Wolfsburg, wo er sowohl in der ersten Mannschaft als auch in der Reserve spielte. Bei Dynamo Dresden in der 3. Liga hatte er seine bislang erfolgreichste Einzelspielzeit: In der Saison 2010/11 traf er 17 Mal in 31 Ligaspielen und machte damit auf sich aufmerksam.

2011 wechselte er zum 1. FC Nürnberg, wo er einen Dreijahresvertrag unterschrieb. Später spielte er auch für den FC Augsburg und Hertha BSC – bei Hertha kam er 2016 unter Vertrag. Während seiner Karriere spielte er zusätzlich auch für die deutschen U-Nationalmannschaften von der U-17 bis zur U-21.

2020 wechselte Esswein zum SV Sandhausen, später spielte er für den MSV Duisburg. Seit 2024 ist er beim VfR Mannheim aktiv.